1476年11月23日，教皇西克斯特四世SixtusIV批准成立美因茨大学。
1477年美因茨大学正式成立，第一任校长是雅各布·韦尔德Jakob Welder。美因茨大学很快成为欧洲最大的天主教大学之一，仅神学方面就有10位教授。
1798年，在法国统治下美因茨大学只有神学院（1877年后为哲学与神学学院）仍在继续教学。
在历经100多年的教学中断后，法国军政府于1946年3月1日通过法令恢复了美因茨大学的职能。
1972年，美因茨大学旧的院系结构被废除。1973年，作为大学改革和部门重组的成果，位于格默斯海姆的外国语和翻译学院以及大学艺术，音乐和体育运动研究所被纳入美因茨大学。
1979年，电子加速器MAMI的第一阶段加速器投入运行，并于1990年投产。
美因茨大学是德国为数不多的“校园大学”之一，几乎所有的机构和设施都位于城市西南部的主校园内。
美因茨大学图书馆由中央图书馆、Georg Forster-Gebäude图书馆区、七个部门图书馆和大学档案馆组成。
除了图书馆，美因茨大学的学习中心提供舒适的学习环境：供学生阅读，查阅资料，浏览网络咨讯，还设有体育馆、录像室，医疗室和自助餐厅等。
U15大学联盟是德国的大型和研究型高校联盟，成立于2012年10月12日，宗旨是改善德国科研和教育的架构。U15的十五所高校接受了德国37%的第三方资助和60%的医科资助，授予了德国43%的博士学位证书，并囊括了43%的莱布尼茨奖。